BENJAMÍ OLLER-SALVIA

IQS SCHOOL OF ENGINEERING UNIVERSIDAD RAMON LLULL (BCN)

Nuevas moléculas para el suministro de fármacos

Un no parar en los últimos años. Benjami Oller-Salvia, del Departamento de Bioingeniería de la IQS School of Engineering de la Universidad Ramon Llull (Barcelona), viene de recibir el pasado año fondos de la Fundación “La Caixa” y de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) para desarrollar su línea de investigación sobre nanoterapias con anticuerpos activables para buscar tratamientos efectivos contra los tumores cerebrales. A finales de 2022 ha sido reconocido por el Consejo Europeo de Investigación como uno de los investigadores “más prometedores y talentosos” del Viejo continente. Y este reconocimiento pasa por una subvención de 1,5 millones de euros para “desarrollar un nuevo sistema para incrementar el transporte de fármacos al cerebro, con una selectividad y eficiencia sin precedentes”.

 

El proyecto Creating an orthogonal brain gate (OBGate) se centra en la búsqueda de nuevos modos para conseguir que los fármacos lleguen al cerebro en cantidades suficientes para poder tratar enfermedades como los tumores con metástasis cerebrales o las enfermedades neurodegenerativas. “Efectivamente, nosotros queremos abrir una nueva puerta en la barrera que separa la sangre y el cerebro para poder administrar el fármaco de la forma más precisa y segura”, ha comentado.

 

¿Por qué el cerebro? 

El cerebro es un de los grandes misterios de la ciencia. Una de las principales limitaciones del tratamiento de enfermedades neuronales es la barrera que existe entre la sangre y el cerebro. Se conocen fármacos que podrían ser eficientes, pero en la práctica no pueden llegar a sus dianas. Cruzar de manera eficiente la barrera entre la sangre y el cerebro permitiría llegar a cualquier diana, tanto en tumores cerebrales como en enfermedades neurodegenerativas y otras afecciones neuronales. Y esto es lo que pretendemos con nuestro nuevo proyecto. 

 

Una de sus primeras contribuciones destacables al mundo de la administración de fármacos al cerebro fue en 2015, cuando publicó ‘MiniAp-4: A Venom-Inspired Peptidomimetic for Brain Delivery’. MiniAp-4 está inspirado en la apamina, neurotoxina compuesta por un péptido de 18 aminoácidos que se encuentra en el veneno de las abejas. Después de demostrar la baja toxicidad y elevada capacidad de transporte de MiniAp-4, patentó este péptido y hoy es un modelo para el diseño de otros vectores . ¿En qué fase se encuentra?

MiniAp-4 se ha probado con éxito con distintos tipos de fármacos, tanto en células como en modelos animales. Incluso se ha probado en ratones con metástasis cerebral de cáncer de mama y, efectivamente, ayuda a la molécula a llegar con mayor eficiencia a sus dianas dentro del cerebro. Actualmente la empresa Gate2Brain está utilizando esta molécula en el desarrollo de tratamientos para cánceres pediátricos. 

 

Al final es la naturaleza la que nos da las pistas necesarias para poder trabajar sobre ellas y conseguir logros importantes. Veneno para la muerte, veneno para la vida ¿Qué tienen los venenos? ¿Por qué se han estudiado tan poco?

Los venenos son muy complejos. Contienen centenares de sustancias y hay muchos tipos, muchísimos, en la naturaleza. Se trata de un mundo en el que los laboratorios y empresas están poniendo el foco porque pueden encontrar nuevos fármacos y también moléculas capaces de cruzar membranas biológicas como las que hemos comentado. Precisamente, esto es lo que los hacen tan especiales. Tienen la capacidad de afectar a la salud, incluso hasta dar muerte, y, sin embargo, con el conocimiento necesario, se puede identificar sustancias o incluso fragmentos en moléculas tóxicas que pueden convertirse en medicamentos o vectores, como en el caso de MiniAp-4.

 

Intuyo que el proyecto Creating an orthogonal brain gate (OBGate) explotará nuevas alternativas y no se quedará solo en profundizar en las capacidades ya probadas de MiniAp-4. 

Efectivamente, en este proyecto que nos acaban de financiar, lo que sugerimos es una aproximación muy distinta. Proponemos alterar las células que forman la barrera entre la sangre y el cerebro mediante nanotecnología para abrir una nueva ruta de entrada al cerebro. Nuestro objetivo es utilizar moléculas que no interfieran en otros procesos del transporte en las células y que no interaccionen con ninguna sustancia propia del cuerpo.

 

Es decir, tu grupo de investigación pretende diseñar una carretera por donde, única y exclusivamente, pase un vehículo con una carga molecular. 

Efectivamente. Este símil es perfecto. Trataremos de diseñar y construir una carretera por donde vaya solo nuestro coche, de modo que podremos llegar a nuestro objetivo sin encontrar tráfico ni entorpecerlo. La carga que lleve el coche será variable en función de lo que queremos hacer. Empezaremos construyendo una sistema de esas características para tratar el cáncer metastático en el cerebro con anticuerpos conjugados a fármacos que puedan eliminar las células cancerígenas. Sin embargo, el mismo sistema nos podría servir para distintas enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer o el Parkinson.

 

Por último, ¿en qué situación está la ciencia en España?

A nivel de condiciones y financiación estamos muy lejos de Europa. Soy afortunado porque al volver de mi estancia postdoctoral en el Reino Unido logré una plaza de profesor contratado doctor con buenas perspectivas de estabilidad. Sin embargo, hay mucha gente excepcional que quiere volver y no puede o no logra estabilizarse. Combinar docencia con investigación es un reto, pero se afronta con ganas si a uno le gusta motivar a las siguientes generaciones de científicos. Por otro lado, aunque uno logre la tan anhelada estabilidad, luego viene el problema de la financiación. La competencia es elevada y los fondos son escasos. Tenemos suerte de tener las ayudas de algunas instituciones privadas y de Europa. 

 

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MIRIAM OSÉS RUIZ

UNIVERSIDAD PÚBLICA DE NAVARRA (UPNA)

Azote de la plaga más temida por los arroceros

Recién retornada de The Sainsbury Laboratory en Reino Unido a la Universidad Pública de Navarra (UPNA), Miriam Osés ha encarrilado 2023 con una ayuda Starting Grant de la ERC dotada con 1,5 millones de euros para los próximos 5 años. “Mi trabajo tiene un fondo humano importante”, subraya. Y, efectivamente, lo tiene. En su proyecto de investigación pretende conocer el funcionamiento a nivel molecular del hongo Magnaporthe oryzae (uno de los patógenos agrícolas más amenazantes) para proveer de soluciones que ayuden a combatir la enfermedad que causa.

 

¿Por qué el arroz y por qué este hongo?

 Porque es uno de los microorganismos más devastadores que hay para la industria agroalimentaria. Se calcula que cada año destruye entre el 10% y el 30% de las cosechas de arroz, afectando a otros cereales como el trigo y la cebada. Nos enfrentamos a un hongo que tiene una extraordinaria velocidad de reproducción y propagación, llegando a generar 50.000 esporas nuevas al día a partir de una sola lesión. Y por si esto no fuera poco, el hongo, al ser un organismo clonal, presenta heterogeneidad en sus células, un mecanismo que es la base de resistencia a antibióticos y fungicidas, pero del que se sabe muy poco acerca de cómo se origina y opera. Mi objetivo es garantizar la seguridad alimentaria en todo el mundo y generar descubrimientos científicos que aporten valor a la sociedad.

 

La seguridad alimentaria aparece como una prioridad en Europa...

 Es una prioridad para todos, un problema global, porque el problema es grave. Por ejemplo, en Bangladesh los trigales se queman porque el hongo no se puede frenar y por temor a que se extienda, con la consiguiente pérdida de cosechas. En concreto, el trabajo de investigación se centrará en cómo y por qué se genera variabilidad entre células (heterogeneidad celular) en los organismos y, en concreto, en patógenos. Y, efectivamente, es importante de entender porque la heterogeneidad celular es una de las bases que contribuyen a generar a resistencia a antibióticos, uno de los problemas más importantes del siglo XXI.

 

Entiendo que su trabajo de investigación le llevará a estrechar el cerco a cómo es su funcionamiento molecular. 

Es una cuestión que se lleva investigando desde tiempo en el ámbito clínico. Pero tenemos poca información en el contexto agrícola y en el de resistencia a fungicidas. Para nosotros, la parte de investigación fundamental se centra en determinar cuáles son los mecanismos moleculares que ayudan a generar heterogeneidad celular y, de este modo, diseñar estrategias de control de la enfermedad que lo interrumpan y que sean respetuosas con el medio ambiente. primero queremos entender si las nuevas esporas producidas son diferentes entre sí para incrementar la probabilidad de supervivencia del hongo en el campo, ya que es capaz de sobrevivir en circunstancias desfavorable. Y segundo, y se trata de un hecho fascinante, cada espora del hongo contiene tres células independientes. Una vez que esa espora aterriza en la hoja de la planta, se dan una serie de cambios morfogenéticos necesarios para la infección y dos de esas células mueren y la tercera se divide. Estos procesos son antagonistas y queremos entender como ocurre esto dentro del compartimento de la espora ya que es un requisito para la enfermedad. Entendiendo molecularmente esa heterogeneidad a nivel de población de esporas y dentro de una espora, ambos cruciales para que se de esta destructible enfermedad. Para comprender mejor el funcionamiento emplearemos técnicas moleculares de última generación, como “single cell-RNA seq”, que ayudará a entender como las células se comportan de una manera individual, genética química, biología celular y fosfoproteómica.

 

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JERÓNIMO RODRÍGUEZ-BELTRÁN

INSTITUTO RAMÓN Y CAJAL DE INVESTIGACIÓN SANITARIA (MADRID)

Las claves de la adaptación de las bacterias al cambio

Jerónimo Rodríguez Beltrán nos remite a la web de su laboratorio evodynamicslab.com. A su lado, gente muy joven. También talentosa, como él. Jero, como le llaman sus amigos, ha sido recientemente galardonado con la ERC Starting Grant. El título de su proyecto es Constraints and Opportunities for Horizontal Gene Transfer in Bacterial Evolution (HorizonGT), y su labor como máximo responsable es estudiar la transferencia horizontal de genes (HGT, por sus siglas en inglés).

 

A través de este mecanismo, las bacterias intercambian información genética, adquiriendo nuevos rasgos y desarrollando nuevas capacidades metabólicas que les permiten soportar condiciones ambientales adversas. El ejemplo que mejor ilustra la relevancia de la HGT es la frecuente transmisión de genes de resistencia a antibióticos entre distintas especies bacterianas. “Las infecciones bacterianas resistentes a los antibióticos son posiblemente una de las principales amenazas para la salud. Nuestro laboratorio busca comprender los procesos ecológicos y evolutivos que promueven la aparición y propagación de clones resistentes a los antibióticos. Esto nos permitirá desarrollar nuevos enfoques terapéuticos en la lucha contrala resistencia a los antimicrobianos”, ha subrayado.

 

Para entender este proceso, el joven investigador utilizará un enfoque innovador, tanto conceptual y técnico, para identificar y cuantificar los factores que determinan el éxito evolutivo de la HGT, proporcionando un nuevo marco para entender (y potencialmente predecir) la diseminación de resistencia a los antibióticos y la evolución de bacterias patógenas. 

 

“Para ello, utilizaré un nuevo abordaje multidisciplinar, que incluye herramientas de biología sintética y de ingeniería genética CRISPR-Cas9 para responder una pregunta que nos llevamos haciendo desde hace años: por qué algunos genes se transfieren entre bacterias y otros no; por qué algunos genes de resistencia a antibióticos se asocian frecuentemente con ciertos patógenos y no con otros. No lo sabemos. Y ahí está la razón de nuestra investigación”.