La distrofia muscular de cinturas (LGMD D3) es una enfermedad rara que provoca debilidad muscular progresiva causada por mutaciones en la proteína hnRNPDL-2. Esta proteína pertenece a la familia de las ribonucleoproteínas humanas y que tiene la capacidad de formar fibras amiloides. Este tipo de macroestructuras proteicas se ha asociado tradicionalmente con enfermedades neurodegenerativas, pero, sorprendentemente, también es utilizada con fines funcionales por algunos organismos. 

Investigadores del grupo del Dr. Salvador Ventura del Instituto de Biotecnología y Biomedicina de la Universidad Autónoma de Barcelona han utilizado técnicas de criomicroscopía electrónica para determinar la estructura de las fibras amiloides formadas por hnRNPDL-2. Esta es la primera vez que se ha resuelto la estructura completa de un amiloide funcional humano mediante esta técnica y la primera fibra amiloide determinada a alta resolución por un grupo español. 

Las fibras amiloides formadas por hnRNPDL-2 son estables, monomórficas y no tóxicas, siendo capaces de unir ácidos nucleicos. Se trata por tanto de estructuras funcionales, que a diferencia de los amiloides patológicos se sostienen gracias a un núcleo altamente hidrofílico. Los resultados sugieren que LGMD D3 es causada por la incapacidad de la proteína mutada de formar estructuras amiloides funcionales, descartando que su agregación sea la causante de la patología, como se creía hasta el momento. Esta observación tiene importantes implicaciones para su tratamiento. A partir de este trabajo, el objetivo será determinar los estados fibrilares de otros amiloides funcionales y el impacto de su mutación con el fin de comprender las implicaciones de estas estructuras en la salud y la enfermedad. 

Garcia Pardo J, Bartolomé A, Chaves Sanjuan A, Gil Garcia M, Visentin C, Bolognesi M, Ricagno S and Ventura S. Cryo EM structure of hnRNPDL-2 fibrils, a functional amyloid associated with limb girdle muscular dystrophy D3. 2023. Nat Commun 14, 239. https://doi.org/10.1038/s41467?023?35854?0