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Topoisomerasa IIa reprime genes de expresión inmediata temprana

El superenrollamiento del ADN está involucrado en la regulación de la expresión génica y no solo en la reparación de un daño colateral


En cada célula humana, la molécula de ADN (2 metros en su forma estirada) se desempaqueta y vuelve a empaquetar continuamente para permitir la expresión de información genética. Durante la transcripción, la doble hélice se desenrolla, generando un estrés topológico en forma de superenrollamiento de ADN que es inherente al avance de la ARN polimerasa II (Pol II). Este proceso debe resolverse mediante ADN topoisomerasas, que se consideran facilitadores positivos de la transcripción. El grupo liderado por Felipe Cortés Ledesma, del CNIO, en colaboración con Silvia Jimeno González, de la Universidad de Sevilla (CABIMER) revela, en este artículo, que el superenrollamiento del ADN está involucrado en la regulación de la expresión génica y no solo en la reparación de un daño colateral, como se creía anteriormente. Demuestran que en los promotores, la actividad topoisomerasa IIa humana (TOP2A) reprime la transcripción de genes de expresión inmediata temprana (IEGs) como c-FOS, manteniéndolos en condiciones basales reprimidas. Así, la inhibición catalítica de TOP2A resulta en una reducción global de la pausa proximal del promotor y regulación positiva de la transcripción. La regulación al alza de IEGs ocurre independientemente de roturas del ADN o estrés celular y depende de la acumulación de superenrollamiento negativo en las regiones promotoras. Estos genes deben activarse masivamente (del orden de cien veces) en pocos minutos en respuesta a diferentes tipos de estímulos como estrés celular, señales de división celular, hormonas o activación neuronal. La hipótesis es que este control podría tener lugar en procesos que requieran una gran reconfiguración de los programas de expresión génica, como la diferenciación o reprogramación celular, o la transformación y progresión tumoral. 

 

Herrero-Ruiz A, Martínez-García PM, Terrón-Bautista J, Millán-Zambrano G, Lieberman JA, Jimeno-González S, Cortés-Ledesma F. Topoisomerase IIa represses transcription by enforcing promoter-proximal pausing. 2021. Cell Rep 35(2):108977. doi: 10.1016/j.celrep.2021. 108977.


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