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La desubiquitinasa USP7 regula la actividad de CDK1 en el ciclo celular mediante PP2A

La genotoxicidad de inhibidores de USP7 puede ser empleada en terapia antitumoral


La quinasa CDK1 es esencial para la entrada en la fase mitótica del ciclo celular, mientras que el mantenimiento de niveles bajos de su actividad en otros momentos del ciclo es imprescindible para mantener la integridad del DNA y la viabilidad celular. Este trabajo, desarrollado mayoritariamente por investigadores del CNIO coordinados por Oscar FernándezCapetillo y Emilio Lecona, sitúa la desubiquitinasa USP7 como un regulador central de CDK1, limitando la actividad de la quinasa y por ello evitando la genotoxicidad en las fases premitóticas de la célula y la consiguiente muerte celular. Usando una variedad de aproximaciones experimentales tanto en líneas celulares tumorales como no tumorales, los autores demuestran que USP7 regula la actividad de CDK1 a través de la fosfatasa PP2A, con la cual interacciona física y funcionalmente, determinando la localización citosólica de PP2A. Por contra, diversos inhibidores de USP7 causan la localización nuclear de PP2A, provocando la activación de CDK1 a lo largo de todo el ciclo celular y la fosforilación de distintos sustratos de CDK1, con el consiguiente daño en el DNA en células en interfase. De acuerdo con lo anterior, la limitación de la actividad de CDK1 tanto por métodos genéticos como químicos, así como el uso de activadores químicos de PP2A, suprimen la genotoxicidad de los inhibidores de USP7. Aunque PP2A no es el único regulador del ciclo que actúa como diana de USP7 (P53 o Rb entre otros también lo son), el estudio descrito aquí remarca que la genotoxicidad de inhibidores de USP7 puede ser empleada en terapia antitumoral, sugiriendo además que, al actuar USP7 también por mecanismos independientes de P53, dichos inhibidores serán así mismo efectivos sobre células tumorales deficientes en P53.

 

Galarreta A, Valledor P, Ubieto-Capella P, Lafarga V, Zarzuela E, Muñoz J, Malumbres M, Lecona E, Fernandez-Capetillo O, 2021. USP7 limits CDK1 activity throughout the cell cycle. EMBO J. 40:e99692. doi: 10.15252/embj.201899692. Epub 2021 Apr 15


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