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Mecanismo de retroinhibición de la enzima tirosina hidroxilasa


La tirosina hidroxilasa (TH) es una enzima clave en la síntesis de hormonas y neurotransmisores como las catecolaminas, entre otras la dopamina, adrenalina o noradrelanina, hormonas muy importantes en la acción sobre el control motor, la emoción, la recompensa, los biorritmos y el aprendizaje. El mal funcionamiento de TH puede producir diversas enfermedades neurológicas entre las que se encuentra la enfermedad de Parkinson. Por su importancia y la necesidad de que su actividad sea la correcta en el momento adecuado, TH dispone de un sofisticado mecanismo de regulación, del que forma parte también la retroinhibición por la propia dopamina. A pesar del enorme interés por conocer en detalle el funcionamiento de esta enzima, no se había podido determinar hasta ahora su estructura completa. Esto ha sido posible gracias a la técnica de criomicroscopía electrónica, que está revolucionando el campo de la biología estructural. Utilizando esta técnica, los autores, liderados por el Dr. J. M. Valpuesta en colaboración con la Dra. A. Martínez (Universidad de Bergen), no sólo han podido determinar a alta resolución (3,4 Å) la estructura completa de la enzima sino el mecanismo estructural por el que se produce la retroinhibición; así, en presencia de altos niveles de dopamina, ésta penetra en el centro activo e induce la estabilización en su interior de una a-hélice que en condiciones normales se encuentra libre en el exterior, con el consiguiente bloqueo físico del centro activo. La fosforilación de un residuo de serina situado al inicio de la a-hélice permite su liberación y de la molécula de dopamina, con la consiguiente reactivación de la enzima. 

 

María Teresa Bueno-Carrasco, Jorge Cuéllar, Marte I. Flydal, César Santiago, Trond-André Kråkenes, Rune Kleppe, José R. LópezBlanco, Knut Teigen, Sara Alvira, Pablo Chacón, Aurora Martínez, José M. Valpuesta (2022) “Structural mechanism for tyrosine hydroxylase inhibition by dopamine and reactivation by Ser40 phosphorylation” Nat. Commun. 13:74 | https://doi.org/10.1038/


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