A+ A-


Una mutación de RRAS2 actúa como potente inductor oncogénico


 

La secuenciación del genoma de tumores ha permitido identificar miles de mutaciones presentes en los mismos. Determinar cuáles son relevantes en el desarrollo del cáncer y descubrir los cambios que las convierten en células malignas es el principal reto actual. Así, aunque se conocía que la mutación Q72L en RRAS2 (análoga a Q61L en RAS) era un hotspot en cáncer y el síndrome de Noonan, su importancia en la tumorogénesis in vivo era desconocida. R-RAS es una RAS-like GTPasa y las mutaciones en este residuo en la superfamilia RAS bloquean la hidrólisis del GTP, generando GTPasas constitutivamente activas y provocando proliferación celular descontrolada. El grupo liderado por Xosé Bustelo, de la Universidad de Salamanca, utilizando un ratón knockin inducible diseñado ad hoc, demuestra que R-Ras2Q72L inicia el rápido desarrollo de un amplio espectro de tumores cuando se expresa somáticamente en tejidos adultos. Estos tumores muestran un solapamiento limitado con los originados por los oncogenes Ras clásicos. Identifican 3 clases de tumores activados por RRas2Q72L según su vulnerabilidad a los inhibidores PI3K y mTORC1. Los tumores más relevantes son dependientes de mTORC1 e independientes de PI3K, MEK y del estimulador de la disociación de nucleótidos de guanina Ral (RalGDS). Así, la administración de inhibidores de mTORC1 elimina la mayoría de los tumores inducidos tras la expresión de RRas2Q72L en ratones. Los resultados indican, no sólo que la mutación Q72L de R-RAS2 encontrada en humanos muy probablemente actúa como un potente impulsor oncogénico y que los afectados por el síndrome de Noonan serán susceptibles al desarrollo de tumores a medida que envejezcan, sino que abre posibilidades al uso de inhibidores de mTORC1 o terapias combinadas que afecten la vía mTORC1 como estrategias terapéuticas. 

 

Fernández-Pisonero I, Clavaín L, Robles-Valero J, Lorenzo-Martín LF, Caloto R, Nieto B, García-Macías C, Oeste CL, Sánchez-Martín M, Abad A, Hortal A, Caballero D, González M, Dosil M, Alarcón B, Bustelo XR. A hotspot mutation targeting the R-RAS2 GTPase acts as a potent oncogenic driver in a wide spectrum of tumors. Cell Rep. 2022 Mar 15;38(11):110522. doi: 10.1016/j.celrep.2022.110522. 


¿Te ha gustado este artículo? Compártelo en las redes sociales: