A+ A-

Revista: Evolución de la resistencia a antibióticos y su impacto


Evolución de la resistencia a antibióticos en el ecosistema hospitalario

  • Fernando Baquero

  • Servicio de Microbiología. Hospital Universitario Ramón y Cajal (IRYCIS), Madrid, España. CIBER en Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP), Madrid, España.

  • Teresa M. Coque

  • Servicio de Microbiología. Hospital Universitario Ramón y Cajal (IRYCIS), Madrid, España. CIBER en Enfermedades Infecciosas (CIBERINFEC), Madrid, España

Un ecosistema biológico puede considerarse como un sistema de organismos que ocupan un hábitat y se integran de forma continuada o permanente en el mismo a través de interacciones con los agentes bióticos, abióticos y físicos que le constituyen. Una característica de los ecosistemas que queremos resaltar especialmente es su resiliencia, su tendencia a permanecer en el tiempo en un mismo hábitat, incluso en condiciones variables, probablemente como resultado de una compleja red interna de interacciones sistema-céntricas. En los ambientes naturales esta definición es fácilmente aplicable, pero ¿puede ser aplicada al medio hospitalario? Creemos que es el caso. Un hospital contiene un sistema de organismos vivos en interacción (enfermos, personal sanitario, visitantes, microorganismos) bien localizados en un entorno (el medio hospitalario) construido por el hombre, pero que posee, como en los ambientes naturales, una variedad de posibles nichos, bióticos y abióticos, explotables por microorganismos de diferentes orígenes, que se encuentran sometidos a fuerzas selectivas heterogéneas en duración e intensidad, incluyendo la frecuente exposición a muy diversos agentes antimicrobianos, incluyendo antibióticos, biocidas, y metales pesados y otros fármacos no antibióticos in stricto sensu. Además, las condiciones de hospitalización, picos de irregularidad en la densidad de pacientes y proporción pacientes-personal de enfermería, así como las intervenciones clínicas y terapéuticas, pueden favorecer la transmisión de microorganismos entre los compartimentos del sistema.

 

Una observación asombrosa resultante del estudio en el tiempo de los microorganismos presentes en el medio hospitalario es la constatación de la permanencia a lo largo de años, incluso décadas, en el hospital, de los mismos clones bacterianos dentro de la misma especie, y también la permanencia de idénticos elementos genéticos transmisibles. Sin embargo, el ecosistema hospitalario es un sistema abierto, donde constantemente ingresan y se dan de alta pacientes, con una tasa de recambio de unos 4 días en las plantas y algo más en las Unidades de Cuidados Intensivos (5-7 días en la mayor parte de los casos, con un pequeño grupo de pacientes de “larga estancia” con mas de 14 días, frecuentemente personas de edad avanzada). La permanencia en el mismo hospital de idénticos organismos a lo largo del tiempo, excediendo en mucho la “estancia media” puede, en primer lugar, indicar la existencia de un proceso continuado de reproducción y transmisión de microorganismos en y entre distintos (coetáneos o sucesivos) pacientes, como en el modelo evolutivo de “La Reina Roja” (“Aquí, hay que correr todo lo posible para permanecer en el mismo lugar”, Lewis Carroll, Alicia en el País de las Maravillas, 1865). En segundo lugar, puede que indique la presencia de una colonización microbiana en un hábitat altamente permanente en el hospital, una especie de reservorio continuado a partir del cual los distintos pacientes quedan contaminados durante su estancia; este reservorio puede ser biótico (por ejemplo, a través de la colonización de personal de atención sanitaria o de servicios) o abiótico (como en el caso de microorganismos establecidos en el ”entorno construido” del hospital, como conducciones de agua o de aire, o aparataje de asistencia médica). Ambos casos pueden ser simultáneamente posibles. Una tercera alternativa es considerar la influencia del peri-ecosistema del hospital, constituido en primer lugar por todos los individuos de la comunidad humana que corresponde a la zona de influencia del mismo, incluyendo aquellos ubicados en residencias de la tercera edad, centros ambulatorios y hospitales de día (todos ellos “quasi-hospitales”), y en segundo lugar por toda la red de hospitales que pueden desplazar enfermos entre sí. Estas conexiones aseguran la posibilidad de transmisión ocasional de microorganismos resistentes a antibióticos, con sus elementos genéticos móviles, en el seno de clusters de ecosistemas. Un fenómeno poco explorado es la presencia de “epidemias” (transmisión acelerada de microorganismos entre individuos) en la población normal; hay que tener en cuenta que la mayor parte de las bacterias resistentes que causan graves problemas en el tratamiento de las infecciones hospitalarias tienen un carácter “comensal” en los individuos sanos, formando parte de la microbiota normal del intestino, del tracto respiratorio o de la piel. Nuestro grupo ha puesto de manifiesto cómo estas ondas epidémicas “invisibles” en la comunidad sana acaban por afectar la ecología microbiana del hospital, de forma que las ondas de clones (incluso sensibles) de alta prevalencia en la comunidad se convierten en los sustratos más probables para la adquisición de resistencias y pueden llegar a ser clones multi-resistentes a antibióticos por un proceso de capitalismo genético

 

 

INFECCIÓN EN EL ECOSISTEMA HOSPITALARIO: TRANSMISIÓN Y SELECCIÓN. INFECCIÓN HOSPITALARIA Y MEDIDAS BÁSICAS DE CONTROL

Se entiende como “infección hospitalaria” aquella infección que se adquiere por un paciente durante su estancia en el hospital. En países desarrollados, este evento ocurre en un 5% de pacientes ingresados. Una parte de estas infecciones son efectos indeseados de prácticas médicas necesarias para el diagnóstico o tratamiento de una enfermedad grave: infección de heridas quirúrgicas, contaminación de líneas de perfusión intravenosa, cateterización urinaria, ventilación pulmonar artificial o procedimientos endoscópicos. Es necesario comprender que muchas infecciones están precedidas por la colonización del agente causal en el paciente, insertándose en su microbiota. Así, el desarrollo de esas infecciones se favorece por tres grupos de factores principales: 1) la edad, contexto genético, enfermedad de base del paciente y estado de la microbiota; 2) las prácticas higiénicas de aislamiento de pacientes, desinfección general y lavado de manos en el personal, para evitar el paso de microorganismos de enfermo a enfermo, o al equipamiento diagnóstico o terapéutico; y 3) el uso de antimicrobianos, y en menor medida de agentes biocidas. Los antibióticos perturban la microbiota del paciente (disbiosis), haciendo que poblaciones minoritarias de bacterias, incluso las recientemente adquiridas a partir de otro enfermo ingresado (la mayor parte de las bacterias causantes de infección hospitalaria son minoritarias en la microbiota normal) aumenten en tamaño de población (hiper-colonización), y con ello aumenten la posibilidad de infectar y de ser a su vez transmitidas. Además, los antibióticos suministrados al paciente seleccionan para las subpoblaciones resistentes a antimicrobianos. Por ello, la primera estrategia-clave diseñada para reducir la infección hospitalaria se basa en la reducción de la transmisión de microorganismos, con énfasis en el lavado de manos. En este campo es necesario un mayor conocimiento básico; por ejemplo, se ha demostrado que la eficiencia de la transmisión puede ser dependiente de distintos individuos, que adquieren y mantienen cargas microbianas diversas en los dedos, probablemente por razones anatómicas (tribología de las crestas en las huellas dactilares) y funcionales (humedad, defensa antibacteriana de la piel). La segunda estrategia-clave es la prescripción de antibióticos “a la carta” (tratamientos de precisión, tanto en la elección de antibiótico como en la forma y duración del tiempo de tratamiento), evitando el hiperconsumo injustificado de antimicrobianos. Por supuesto, el diagnóstico muy precoz de infecciones (incluso aún asintomáticas) sería hipotéticamente posible en la actualidad (técnicas físicas, de imagen, inmunológicas, moleculares), beneficiando el uso de antibióticos específicos que serían mucho mas eficaces en presencia de poblaciones bacterianas pequeñas y funcionalmente activas; sin embargo, este campo está aún en una fase inicial de exploración. El control de la colonización bacteriana de reservorios abióticos (instalaciones de agua o aire) es una estrategia que merece un estudio mas detallado, que requiere una investigación compleja de subsistemas ecológicos complejos, que incluyen comunidades bacterianas, a veces implicando interacciones entre clones o especies a través de huéspedes intermediarios, como quistes de protistas o partículas de materia orgánica o microplásticos. 

 

 

ECOLOGÍA DE LA INFECCIÓN HOSPITALARIA: DE LA "ECOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD" A LA "ECOLOGÍA MEDIOAMBIENTAL" DE BACTERIAS IMPLICADAS EN INFECCIÓN HOSPITALARIA

Como se deduce del apartado anterior, la comprensión de la causalidad de la infección hospitalaria se realiza desde la década de 1940s en el marco de la “ecología de la enfermedad” (disease ecology) que considera el paciente y enfermedad a tratar, la utilización de antibióticos (selectores de resistencia), la aplicación de tecnología diagnóstica y terapéutica (dispositivos médicos), así como el papel del entorno abiótico (instalaciones de agua y aire) y en general del conjunto de factores medioambientales que contribuyen a la adaptación microbiana al ecosistema hospitalario y, por lo tanto, a modificar los patrones de enfermedad. Los hospitales, y más concretamente las áreas de cuidados intensivos, favorecen la acumulación de factores de riesgo que influyen sobre la selección y la transmisión microbiana. Estos factores incluyen, además de los mencionados en el apartado anterior, una sobresaliente “conectividad” de pacientes con reservorios bióticos (otros pacientes, personal médico, visitantes extrahospitalarios) y abióticos (sistemas de agua y multitud de dispositivos médicos). Según el último informe de la División de Promoción de la Calidad de la Atención Médica (DHQP) de los Center for Disease Control (CDC), más del 20% de las infecciones hospitalarias están causadas por patógenos oportunistas relacionados con el agua que no son la ya conocida Legionella. Entre ellos, predominan los clásicos comensales intestinales incluidos en las listas de vigilancia epidemiológica de la resistencia a antibióticos (e.g. enterobacterias y Pseudomonas) y otros patógenos oportunistas asociados frecuentemente al ambiente abiótico del entorno del enfermo (como Elizabethkingia, Achromobacter o Bulkholderia). Esto indica que las instalaciones de agua corriente, los grifos y sumideros de las áreas hospitalarias de cuidados intensivos pueden constituir reservorios de poblaciones microbianas de alta diversidad que podrían transmitirse bidireccionalmente (del ambiente al enfermo y viceversa). Aunque la mayoría de los estudios que subrayan la importancia de estos reservorios están relacionados con la caracterización de brotes epidémicos, las pocas series longitudinales existentes apuntan hacia una persistencia de clones y plásmidos de interés clínico en los grifos y sumideros de hospitales. Sin embargo, los factores que favorecen dicha persistencia (p.e. creación de biopelículas, asociaciones microbianas bacteria-protistas-hongos), están en periodo de estudio inicial. Investigaciones preliminares indican que los chorros de agua, al impactar los sumideros, podrían producir salpicaduras que contienen bacterias potencialmente peligrosas. Probablemente el lavado de manos debería hacerse con agua con baja presión.

 

Por otra parte, el impacto de los hospitales en la contaminación medioambiental se ha centrado tradicionalmente en reflejar los flujos de clones multirresistentes entre pacientes intra y extrahospitalarios del mismo o diferentes centros. En los últimos años, los estudios de aguas residuales hospitalarias (solo convenientemente tratadas en países occidentales) han revelado la presencia de clones de especies de interés clínico, eventualmente multirresistentes, con una capacidad de sobrevivir fuera de los hospedadores humanos debido a la resistencia a los tratamientos de desinfección de aguas (clones “naturalizados”, o adaptados al medio ambiente natural). También, eventos de transferencia horizontal entre estas bacterias “naturalizadas” y eventualmente multirresistentes, y numerosos taxones más medioambientales que facilitan la transmisión de genes de resistencia a otros hábitats. Por otra parte, la contaminación medioambiental por antibióticos y fármacos usados en humanos a través de las aguas residuales y su posible efecto sobre la diversidad de comunidades microbianas es un área muy poco explorada. Solo se conoce el efecto medioambiental de un número muy pequeño de fármacos (selección, adaptación, evolución, ecotoxicidad) y se ignora casi completamente las concentraciones a las que cada uno de estos efectos se produce. Actualmente la dimensión de los efectos medioambientales de la resistencia es un área de interés prioritario por los principales organismos internacionales. Se estima que los hospitales contribuyen al 10-25% de la polución medioambiental de genes de resistencia y clones bacterianos resistentes a antibióticos. 

 

 

 

EVOLUCIÓN DE LA RESISTENCIA A ANTIBIÓTICOS EN EL ECOSISTEMA HOSPITALARIO

El término “evolución de la resistencia” puede entenderse aquí como “progresión en el tiempo de la resistencia en distintas especies” o “procesos evolutivos en los determinantes genéticos, elementos genéticos móviles, y poblaciones microbianas clonales”, aunque ambos aspectos están estrechamente relacionados. En cuanto a la primera, “evolución cuantitativa”, depende del uso de antimicrobianos en cada hospital, sobre todo con la introducción de nuevos fármacos. Sin embargo, en términos generales, el uso de estos fármacos tiende a estabilizarse en la mayor parte de los hospitales europeos después de 5-10 años. Típicamente, la respuesta selectiva se observa por el incremento precoz de resistencia en las especies-diana causantes de infecciones, que se eleva continuadamente a lo largo de unos 10 años y luego se estabiliza en proporciones relativamente constantes, por ejemplo, alrededor del 30% de Escherichia coli o Klebsiella pneumoniae resistentes a cefalosporinas y/o a fluoroquinolononas, o del 10% para resistentes a carbapenems, con pequeños incrementos o descensos ocasionales. En Gram-positivos, parecen producirse dinámicas más aceleradas, probablemente por su tolerancia a los antibióticos de primera elección para el tratamiento de Gram-negativos que hace que se seleccionen continuamente las poblaciones mejor adaptadas. Como ejemplos, el incremento de la resistencia a oxacilina en Staphylococcus o de resistencia a ampicilina en Enterococcus faecium desde los años 1960s, pero también llegan a niveles de estabilización. Las causas de estas dinámicas deben buscarse en la propagación natural y continuada de clones con alta eficiencia de transmisión, muchos de ellos sensibles a antibióticos, alguno de los cuales acaban por adquirir mecanismos de resistencia que facilitan su adaptación al ecosistema hospitalario. Estos clones se someten a través de los distintos “bottlenecks” que ofrece el hospital a una diversificación sub-clonal, y a la transmisión por elementos genéticos móviles de la resistencia a clones relacionados. En estudios de dinámica de poblaciones resistentes, se observa frecuentemente un “paisaje” evolutivo de trenes de olas de clones resistentes sucesivos, pero en el que los clones fundadores suelen permanecer, a veces a lo largo de décadas. Un punto interesante es la asimetría de enfermos colonizados por bacterias resistentes en relación con la edad: la población de mayor edad tiende a adquirir y conservar poblaciones resistentes. La idea inicialmente esperanzadora de que reduciendo el consumo de antibióticos se reduciría proporcionalmente la resistencia, a causa del “coste biológico” que la resistencia debería producir en la población resistente, no se confirma en la mayor parte de los casos, a causa probablemente de la aparición de mutaciones “compensadoras” que reducen o anulan dicho coste. Pero, sobre todo, por el complejo y heterogéneo escenario global actual donde hay un uso diverso de diferentes tipos de antibióticos y acceso a los servicios de salud que hacen poco realista una política global de contención de antibióticos. Finalmente, la infección hospitalaria es una parte de la “infección global”. Las pandemias y las enfermedades infecciosas emergentes (e.g. enfermedades respiratorias, gonorrea) han creado un escenario sindémico novedoso que puede modificar drásticamente las estrategias de uso de antimicrobianos, los programas de control de infecciones y los sistemas de salud que afectan la aparición, transmisión y carga de la resistencia a antibióticos en los hospitales de todo el mundo. Estas situaciones, agravadas por el aumento de sensibilidad de las poblaciones por el cambio climático y la urbanización, y también por la mayor probabilidad de transmisión debido a la globalización (flujos migratorios, turismo, comercio), subrayan la importancia del diagnóstico precoz y de estrategias basadas en la conservación de la microbiota (e.g. trasplante fecal, estrategias eco-evo).

 

PARA LEER MÁS

Faith JJ, Colombel JF, Gordon JI. Identifying strains that contribute to complex diseases through the study of microbial inheritance. Proc Natl Acad Sci USA. 2015 Jan 20;112(3):633- 40. doi: 10.1073/pnas.1418781112. Epub 2015 Jan 9. PMID: 25576328; PMCID: PMC4311841.

Baquero F, Coque TM. Multilevel population genetics in antibiotic resistance. FEMS Microbiol Rev. 2011 Sep;35(5):705- 6. doi: 10.1111/j.1574-6976.2011.00293.x. Epub 2011 Jul 19. PMID: 21714793.

Lax S, Gilbert JA. Hospital-associated microbiota and implications for nosocomial infections. Trends Mol Med. 2015 Jul;21(7):427-32. doi: 10.1016/j.molmed.2015.03.005. Epub 2015 Apr 20. PMID: 25907678.

Lipsitch M, Bergstrom CT, Levin BR. The epidemiology of antibiotic resistance in hospitals: paradoxes and prescriptions. Proc Natl Acad Sci USA. 2000 Feb 15;97(4):1938-43. doi: 10.1073/ pnas.97.4.1938. PMID: 10677558; PMCID: PMC26540.

United Nations Environment Programme (2022). Environmental Dimensions of Antimicrobial Resistance: Summary for Policymakers. Production: United Nations Environment Programme URL: https://wedocs.unep.org/bitstream/handle/20.500.11822/38373/antimicrobial_R.pdf.

Yu D, Ryu K, Zhi S, Otto SJG, Neumann NF. Naturalized Escherichia coli in Wastewater and the Co-evolution of Bacterial Resistance to Water Treatment and Antibiotics. Front Microbiol. 2022 May 30;13:810312. doi: 10.3389/fmicb.2022.810312. PMID: 35707173; PMCID: PMC9189398.

Kenyon C, Manoharan-Basil SS, Van Dijck C. Gonococcal resistance can be viewed productively as part of a syndemic of antimicrobial resistance: an ecological analysis of 30 European countries. Antimicrob Resist Infect Control. 2020 Jun 30;9(1):97. doi: 10.1186/s13756-020-00764-z. PMID: 32605597; PMCID: PMC7325135.

Coque TM, Cantón R, Pérez-Cobas A, Baquero F. Antibiotic Resistance in Healthcare institutions: Known Unknowns and implementation of efficient Public Health responses in the 21st century. Microorganisms 2022 (en prensa).


¿Te ha gustado este artículo? Compártelo en las redes sociales: