A+ A-

Revista: Evolución de la resistencia a antibióticos y su impacto


Evolución de resistencia a antibióticos por transferencia horizontal de genes. ¿Cómo funciona y qué podemos hacer para combatirla?

  • Cristina Herencias Rodríguez

  • Servicio de Microbiología, Hospital Universitario Ramón y Cajal, IRYCIS. Madrid, España.

  • Paula Ramiro Martínez

  • Servicio de Microbiología, Hospital Universitario Ramón y Cajal, IRYCIS. Madrid, España.

  • Laura Álvaro Llorente

  • Servicio de Microbiología, Hospital Universitario Ramón y Cajal, IRYCIS. Madrid, España.

  • Jerónimo Rodríguez Beltrán

  • Servicio de Microbiología, Hospital Universitario Ramón y Cajal, IRYCIS. Madrid, España.

TRANSFERENCIA HORIZONTAL DE GENES: DEFINICIÓN Y PREVALENCIA EN BACTERIAS

La información genética puede heredarse fundamentalmente mediante dos vías: la transferencia vertical, que se da de generación en generación (de padres a hijos o desde un ancestro evolutivo) y la transferencia horizontal o lateral (HGT, del inglés Horizontal Gene Transfer), que se da entre dos organismos independientemente del parentesco que tengan y que permite la adquisición de genes que no estaban presentes en el genoma ancestral. La HGT es un proceso común en todos los dominios de la vida que se da en todas las direcciones posibles, saltando las barreras filogenéticas y diluyendo los límites del concepto de especie. 

 

La HGT es particularmente relevante en bacterias, donde ha jugado (y juega) un papel fundamental como motor evolutivo. De hecho, se estima que hasta el 80% de los genes en un genoma bacteriano estándar han sido obtenidos mediante HGT en algún punto de su historia. Gracias a la HGT, las bacterias son capaces de adquirir, por ejemplo, nuevas rutas metabólicas completas, la capacidad de crecer en ambientes extremos o de degradar compuestos tóxicos (como los antibióticos), lo que les ha permitido colonizar la práctica totalidad de la biosfera.

 

Además, la HGT tiene profundas consecuencias para la salud humana, siendo un factor clave en la diseminación de genes de resistencia a antibióticos. El análisis de secuencias genómicas ha revelado que el desarrollo de resistencia en bacterias es un proceso que consiste típicamente en la adquisición de genes de resistencia preexistentes mediante HGT y su posterior amplificación en respuesta a la selección. Además, gracias a la HGT, las bacterias pueden adquirir resistencia a múltiples antibióticos en un solo evento, lo que complica enormemente nuestra capacidad para luchar contra las enfermedades infecciosas. De hecho, la HGT es especialmente relevante en el ambiente hospitalario, donde el uso de antibióticos es frecuente, creando un nicho óptimo para la transferencia y selección de mecanismos de resistencia (Figura 1).

 

 

MECANISMOS DE TRANSFERENCIA HORIZONTAL Y ELEMENTOS GENÉTICOS MÓVILES

La transmisión de genes de resistencia ocurre generalmente a través de elementos genéticos móviles, un término que se usa para referirse a fragmentos de ADN capaces de movilizar genes tanto intracelularmente (de una molécula de ADN a otra, o a distintas posiciones en la misma molécula) como intercelularmente (de un organismo a otro). Se han descrito innumerables tipos de elementos genéticos móviles, pero la importancia de muchos de ellos en la evolución de resistencia a antibióticos está aún por contrastar. Las vesículas extracelulares, los nanotubos, o las cápsides de bacteriófagos defectuosas, conocidas como agentes de transferencia génica, son solo algunos ejemplos. En las siguientes líneas se describen algunos de los elementos genéticos móviles que tienen mayor relevancia clínica. 

 

Por ejemplo, las secuencias de inserción y los transposones son segmentos de ADN bien delimitados capaces de moverse (junto con los genes de resistencia asociados) entre dos posiciones de la misma o distintas moléculas de ADN dentro de una célula. Dichos elementos tienen gran relevancia en bacterias Gram positivas y Gram negativas, donde son responsables de transferir genes de resistencia del cromosoma a otros elementos genéticos móviles. Los integrones, en cambio, usan una maquinaria de recombinación específica de sitio para captar, reordenar y escindir genes de resistencia entre posiciones específicas del propio integrón. Los integrones no pueden movilizarse por sí mismos, pero a menudo se encuentran asociados con secuencias de inserción, transposones y/o plásmidos conjugativos que les sirven como vehículos para su transmisión entre especies (Figura 2). Se han identificado alrededor de 130 genes de resistencia diferentes asociados a integrones, por lo que pueden conferir resistencia a la mayoría de las clases de antibióticos utilizados en medicina y agricultura.

 

 

Los mecanismos intercelulares de transferencia de genes incluyen la conjugación o movilización, mediada por plásmidos y elementos integrativos y conjugativos (ICEs), la transducción, mediada por bacteriófagos, y la transformación (Figura 3). De entre ellos, los plásmidos —moléculas de ADN típicamente circulares y capaces de replicarse de forma autónoma— son uno de los vectores de resistencia a antibióticos más importantes. De hecho, cuando fueron identificados por primera vez a mitad del siglo XX, se denominaron “factores de resistencia” (R-factors). Hoy, hay descritos más de 200 grupos de plásmidos distintos. Algunos destacan por su prevalencia y relevancia clínica. Por ejemplo, los plásmidos de enterobacterias de los grupos IncFII, IncA/C, IncN y IncI1 portadores de betalactamasas de espectro extendido se consideran plásmidos epidémicos, ya que se aíslan frecuentemente por todo el planeta y confieren resistencia a algunos de los antibióticos más modernos de nuestro arsenal.

 

 

Además, estudios recientes revelan que el impacto evolutivo de los plásmidos va más allá de ser meras plataformas para la diseminación de resistencia. Los plásmidos suelen estar presentes en múltiples copias por célula (desde un par hasta cientos de copias), lo que contrasta con el cromosoma bacteriano, típicamente presente en una única copia. Gracias a su naturaleza multicopia, los plásmidos catalizan la evolución de los genes que portan, ya que aumentan dramáticamente las posibilidades de que dichos genes adquieran mutaciones adaptativas. Por tanto, se ha especulado que los plásmidos podrían actuar como plataformas evolutivas que promovieran, no solo la diseminación de resistencia, sino también su evolución de novo.

 

Por último, la importancia de la transferencia de genes de resistencia mediada por virus bacteriófagos (transducción) es sujeto de controversia. Si bien es cierto que la transducción puede ser un mecanismo extremadamente eficaz para movilizar genes (sobre todo la conocida como transducción lateral), análisis metagenómicos demuestran que los bacteriófagos rara vez son portadores de genes de resistencia. No obstante, existen ejemplos que sugieren que la transducción puede tener un papel determinante en la evolución de algunas especies bacterianas. Por ejemplo, en Staphylococcus aureus se ha demostrado la transducción de genes de resistencia a meticilina, limitando de manera drástica las alternativas terapéuticas para lidiar con este patógeno. 

 

IMPLICACIONES PARA LA EVOLUCIÓN DE RESISTENCIA A ANTIBIÓTICOS

La transferencia horizontal ha tenido (y tiene) un papel fundamental en la generación de nuevos determinantes de resistencia. Aunque el origen de los genes de resistencia es sujeto de debate, parece claro que muchos genes de resistencia se han originado mediante la exaptación de genes housekeeping. Al transferirse a nuevos huéspedes, estos genes pasan de formar parte del metabolismo de mantenimiento bacteriano a convertirse en genes de resistencia sensu stricto. Este es el caso de los genes de resistencia a sulfonamidas sul1 y sul2, cuyo origen se sitúa en un evento de movilización del gen folP, encargado del metabolismo del folato en las familias Rhodobiaceae y Leptospiraceae. Del mismo modo, la glutatión-S-transferasa cromosómica de Klebsiella pneumoniae ha dado lugar al gen plasmídico de resistencia a fosfomicina fosA y las proteínas de unión a penicilina, responsables de la biosíntesis del peptidoglicano en actinomicetos, probablemente fueron el origen de las betalactamasas de clase A. 

 

En otras ocasiones el origen evolutivo de los genes de resistencia es menos claro, pero su aparición en elementos genéticos móviles desata las alarmas internacionales. Es el caso del gen de resistencia a colistina mcr-1, que fue descrito asociado a un plásmido en 2015. La colistina es, desgraciadamente, un antibiótico de último recurso y de los pocos efectivos actualmente contra enterobacterias multirresistentes. Por tanto, la aparición de resistencia a colistina mediada por plásmidos es preocupante, dado que es posible que mcr-1 siga el mismo patrón de diseminación incontrolada que otros genes de resistencia que actualmente presentan distribución global. Que esto ocurra dependerá de varios factores, como los esfuerzos gubernamentales por contener la amenaza y la capacidad de mcr-1 de transferirse mediante HGT. 

 

La combinación de estudios microbiológicos, análisis metagenómicos y modelos matemáticos ha permitido empezar a comprender la magnitud de la diseminación de genes de resistencia a antibióticos mediante HGT. La idea general que trasciende de estos estudios es que, en aquellos ecosistemas dónde se ha podido medir, la transferencia de genes de resistencia es prácticamente ubicua. Por ejemplo, gracias a una aproximación multidisciplinar que incluía modelos matemáticos, datos epidemiológicos y análisis genómicos, se ha podido observar que, una vez que un paciente adquiere una bacteria portadora del plásmido de resistencia a carbapenémicos pOXA-48, este se transfiere de manera generalizada a bacterias de su microbiota intestinal. A su vez, la microbiota del paciente actúa como reservorio del plásmido, lo que facilita la persistencia del mismo a lo largo del tiempo en una dinámica fuente-sumidero. Este estudio, junto con otras evidencias sobre la frecuencia de HGT en el microbioma intestinal, permitirán el desarrollo de nuevas estrategias de intervención encaminadas a minimizar la diseminación de genes de resistencia a antibióticos entre bacterias comensales y patógenos oportunistas.

 

NO TODO ESTÁ PERDIDO: EXPLOTANDO LA HGT PARA FRENAR LA RESISTENCIA

La comunidad científica ha propuesto diferentes aproximaciones cuyo objetivo es revertir, o al menos mitigar, la transferencia de resistencia a antibióticos entre distintas bacterias. Estas estrategias se centran en explotar las particularidades de los elementos genéticos móviles para intentar reducir su prevalencia o impedir su transferencia. 

 

Por ejemplo, la sensibilidad colateral es un fenómeno común en bacterias y virus (y también en células cancerígenas) en el que la adquisición de resistencia a un medicamento lleva como contrapartida una mayor susceptibilidad a otro. De este modo, cuando una bacteria adquiere resistencia a un antibiótico, se producen cambios fisiológicos complejos que desencadenan en un aumento de la sensibilidad a un segundo antibiótico. La adquisición de plásmidos de resistencia produce sensibilidad colateral a varios antibióticos, lo que puede usarse para implementar estrategias basadas en la combinación racional de estos antibióticos destinadas a eliminar selectivamente bacterias portadoras de plásmidos.

 

Aún a pesar del papel de los bacteriófagos en la diseminación de la resistencia a antibióticos, se puede aprovechar su alta especificidad para utilizarlos como herramientas biológicas en la lucha de la resistencia a antibióticos. Bajo condiciones controladas, algunos fagos líticos, concretamente aquellos específicos de la maquinaria conjugativa, son capaces de interrumpir la transferencia de plásmidos y eliminar selectivamente a las bacterias que los portan. El uso de antibióticos en combinación con terapia fágica ha resultado exitoso para el tratamiento de infecciones incurables de Klebsiella spp., lo que abre la puerta al uso terapéutico de esta aproximación.

 

Por último, los sistemas CRISPR-Cas, mecanismos de inmunidad adaptativa bacteriana, presentan el potencial de actuar como antimicrobianos secuenciaespecíficos, capaces de eliminar selectivamente un patógeno en base a una secuencia única de ADN (p.ej. un gen de resistencia o un gen específico de un plásmido) sin alterar el resto de las bacterias de la microbiota. Se ha sugerido que el sistema CRISPRCas podría ser encapsulado dentro de cápsides fágicas o incorporado en plásmidos conjugativos, lo que, no sin cierta ironía, facilitaría su diseminación dentro de las poblaciones bacterianas objetivo. 

 

La viabilidad de estas aproximaciones está aún en entredicho. Aunque la terapia fágica y los tratamientos con CRISPR-Cas son prometedores, estamos aún lejos de su implementación en la clínica, ya que presentan problemas como la especificidad de los fagos o la necesidad de desarrollar métodos de administración y liberación apropiados. Aprovechar la sensibilidad colateral es, probablemente, lo más factible a corto plazo, ya que se basa en diseñar tratamientos cíclicos o combinados usando los antibióticos de los que ya disponemos de un modo racional. En cualquier caso, parece cada vez más necesario fomentar la investigación de nuevas estrategias terapéuticas encaminadas a controlar y, en lo posible, reducir la evolución de resistencia mediada por transferencia horizontal de genes.

 

Después de más de medio siglo de investigación estamos empezando a comprender las dinámicas y el impacto que la HGT ha tenido en la evolución bacteriana. Sin embargo, la mayor parte de nuestro conocimiento proviene de estudios epidemiológicos o de laboratorio que ignoran la complejidad de las relaciones que existen en las poblaciones bacterianas naturales. Por tanto, resulta imperativo estudiar la transmisión de resistencia directamente en los ecosistemas más relevantes para la salud humana. Será necesario desarrollar nuevas herramientas metagenómicas capaces de asociar cada gen de resistencia con el elemento genético móvil que lo porta, y este, a su vez, con la bacteria hospedadora. Esto nos permitirá obtener un mapa detallado de la dirección y frecuencia de la transferencia de genes de resistencia para cada ecosistema, identificando aquellos en los que las intervenciones encaminadas a frenar la transmisión de resistencia serán más eficientes. 

 

PARA LEER MÁS

Brito IL. “Examining horizontal gene transfer in microbial communities”. Nat Rev Microbiol 19 (2021) 442–53.

Evans DR, Griffith MP, Sundermann AJ, Shutt KA, Saul MI, Mustapha MM, Marsh JW, Cooper VS, Harrison LH, Van Tyne D. “Systematic detection of horizontal gene transfer across genera among multidrugresistant bacteria in a single hospital”. eLife (2020) 9:e53886.

Hall JPJ, Brockhurst MA, Harrison A. “Sampling the mobile gene pool: innovation via horizontal gene transfer in bacteria”. Phil. Trans. R. Soc. B 372 (2017) 20160424

León-Sampedro R, De la Fuente J, Díaz-Agero C, et al. “Pervasive transmission of a carbapenem resistance plasmid in the gut microbiota of hospitalized patients”. Nat Microbiol 6 (2021) 606–16.

Rodríguez-Beltrán J, De la Fuente J, León-Sampedro R, et al. Beyond horizontal gene transfer: the role of plasmids in bacterial evolution. Nat Rev Microbiol 19 (2021) 347–59. 


¿Te ha gustado este artículo? Compártelo en las redes sociales: